Nasceu nesta cidade a 8 de maio de 1826, onde também faleceu em 26 de fevereiro de 1883. Era filho de Francisco Lupi, de origem italiana, e de D. Maria do Carmo Lupi. 

Mostrando desde criança muita vocação para o desenho, matriculou-se na Academia de Belas Artes em 4 de fevereiro de 1811, na aula de desenho histórico. Fez um curso brilhantíssimo, sendo premiado nos três anos lectivos de 1841 a 1843. Em 15 de fevereiro de 1864 entregou-se definitivamente aos estudos da pintura histórica, que era a sua predilecção. Reflectindo, porém, que se não tivesse outro modo de vida, lutaria com a falta de recursos para se sustentar, primeiro que chegasse pela arte a auferir razoáveis lucros, resolveu empregar-se, e em maio de 1849 entrou para a Imprensa Nacional num lugar de amanuense da contadoria, onde permaneceu até abril de 1851, ano em que obteve o lugar de contador na junta de fazenda na província de Angola, para onde partiu a tomar posse do seu novo emprego, de que se exonerou a 27 de setembro de 1853, regressando então a Lisboa. Em 12 de outubro de 1855 saiu o decreto que o nomeava aspirante de 2.ª classe da repartição de fazenda do distrito do Porto; lugar que não chegou a exercer, por ter sido transferido em 24 do mesmo mês para aspirante de 2.ª classe da direcção do Tribunal de Contas, sendo logo em seguida nomeado amanuense do mesmo tribunal, pelo decreto de 26 de agosto de 1859. 

Lupi passara os melhores anos da mocidade no exercício das suas funções oficiais, mas não largara nunca o pincel e a paleta, resignando-se a trabalhar como simples amador de pintura e esse facto lhe valeu o ser encarregado de pintar o retrato de D. Pedro V para o tribunal, e ainda hoje se vê numa das suas salas. Lupi pôde finalmente realizar as suas aspirações artísticas. A exposição daquele quadro bastou para revelar ao público um verdadeiro talento, augurando-lhe um glorioso futuro artístico. O governo estabeleceu-lhe uma pensão para estudar em Itália, resolução que foi acolhida com geral aplauso, e em 1860 partiu Miguel Ângelo Lupi para Roma, regressando à pátria em novembro de 1863. O primeiro quadro da sua notável e vastíssima colecção, o que pintou em Roma, chamava-se D. João de Portugal, tendo por assunto a cena final do 2.º acto do drama Frei Luís de Sousa, de Almeida Garrett. 

Diz Pinheiro Chagas na biografia do grande pintor, que publicou em 1883, no Occidente, vol. VI, pág. 66, 78 e 86: 

«O assunto foi admiravelmente escolhido. Se a execução não corresponde completamente ao arrojo, foi porque um artista, privado por tanto tempo dos meios de estudar e de progredir, começando agora de novo aos trinta e quatro anos a sua carreira, não podia atingir desde logo aos píncaros a que o seu génio depois o levantou. É certo que o quadro tem pouca perspectiva. A sala não se desenrola bem diante do espectador, nem a galeria dos quadros se prolonga bem pela parede fora. As duas figuras principais atropelam-se um pouco. Sobretudo o colorido é fraco. Mas em compensação, que admirável fisionomia a de D. Madalena de Vilhena! Como o terror se pinta bem no seu rosto angustiado! Como se percebe que uma catástrofe súbita a fulminou em plena tranquilidade. Gosto menos da fisionomia do romeiro. A expressão é mais vaga. Não se adivinha no seu rosto, um pouco de cliché, que tanto, pode ser o de Rui Gomes da Silva do Hernâni, como o do Barba Roxa dos Burgraves, as paixões e os sentimentos que o agitam; mas, fossem quais fossem os defeitos que se pudessem notar no quadro, o que ele desde logo revelava era uma tendência notabilíssima para pintar a figura humana, sobretudo uma predilecção especial pelos rostos femininos, que sabia pintar com inexcedível delicadeza de toques. Estava ali evidentemente um grande pintor histórico, um homem fadado para arrancar da sombra da história as figuras que no seu primeiro plano se agitam e faze-las reviver na tela. Por isso quando Lupi foi a concurso para a cadeira de pintura histórica, executando para esse concurso a belíssima tela, que intitulou Um beijo de Judas, o público saudou com verdadeiro entusiasmo a sua nomeação.» 

Lupi tornou-se o artista predilecto do público. Nas exposições da Sociedade Promotora de Belas Artes de 1863 e 1864, os visitantes agrupavam-se de preferência na frente dos seus quadros. Nesta ultima exposição, o quadro Esperança e saudade conquistou os mais sinceros aplausos do público: Em Janeiro de 1834 recebeu a nomeação de professor interino da cadeira de desenho histórico. Em 1867 foi a Paris em comissão do governo, inspeccionar os trabalhos do monumento de D. Pedro IV, que ali se estava fazendo: Parece que foi essa a única missão oficial de que se encarregou, depois de ter sido nomeado lente da Academia de Belas Artes. Algum tempo depois de regressar de Paris tomou posse, como efectivo, do seu lugar de professor dá cadeira de pintura histórica. Os seus quadros apareceram na exposição de Madrid em 1871, recebendo prémio o que se intitulava Mãe; na exposição universal de Paris, em 1878, também foi premiado o seu quadro As lavadeiras do Mondego. Lupi era também um retratista de primeira ordem; apanhava a semelhança com uma facilidade surpreendente. 

Além dos quadros apontados, sabemos dos seguintes; históricos, de género ou de paisagem: A Esmola do Espírito Santo, O Tintoretto, que foi adquirido pelo rei D. Luís I, A Espera, Leitura, de uma carta, A Costureira, Confidência, Salvai-­o, que foi vendido para Londres, Aguadeira, Forte da Guia, Os dois escravos, eram os retratos de dois pretos pertencentes a Serpa Pinto; O Crepúsculo, A Família, que pertence à sr.ª condessa de Edla, Lição de bordado, Esboceto de Vasco da Gama, Cartão de Egas Moniz, O Marquês de Pombal determinando a edificação de Lisboa,, quadro encomendado pela câmara municipal, e que figura na sala das sessões da mesma Câmara; e muitos outros. Retratos, temos conhecimento dos seguintes: D. Luís I; D. Fernando II, Wisse Dahi, arcebispo de Goa, José da Costa Pereira e filhos, visconde de Castilho (António Feliciano de Castilho), viscondessa de Castilho (D. Cândida), duque de Ávila, marquesa de Belas, Ferreira do Amaral, visconde de Penalva de Alva, Condessa de Gerás do Lima, conde de Castro, general Filipe Folque, visconde de Condeixa, Bulhão Pato, Venâncio Deslandes, marquesa do Faial, mãe do Dr. Sousa Martins, João Lupi, Matoso da Camada, Emília Adelaide, Augusto Rosa; baronesa da Folgosa, Veiga Barreira, um filho de Pinheiro Chagas, e retratos de pessoas da família de Miguel Ângelo Lupi. O notável artista faleceu aos 56 anos de idade, e a sua morte foi justamente pranteada, Escreveu: Catalogo dos projectos para o monumento de sua majestade imperial o senhor D. Pedro IV, recebidos em virtude do concurso aberto em 20 de março de 1864 pela comissão nomeada para tratar do monumento, Lisboa, 1865; com uma estampa litografada; foi reproduzido em diversos numeres da Gazeta de Portugal; A reforma da Academia Real de Belas Artes de Lisboa; Depois da sua morte publicou-se um Catalogo dos quadros, aguarelas, e desenhos, obras do falecido Miguel Angelo Lupi, leilão na Academia de Belas Artes, em 16 de dezembro de 1883 e dias seguintes, Lisboa, 1883.