Nasceu em Évora, e faleceu com mais de 80 anos de idade, em 1606. Era filho do conde de Vimioso D. Francisco de Portugal, e muito valido do príncipe D. João, filho de D. João III e pai do rei D. Sebastião. 

Entregando-se à arte poética, distinguiu-se bastante, e viveu na intimidade dos grandes poetas do seu tempo, como Sá de Miranda e Camões. O rei D. Sebastião, que muito o considerava, o nomeou seu embaixador a Espanha. Depois da morte daquele infeliz monarca, por ocasião das lutas que se travaram por causa da sucessão da coroa, D. Manuel de Portugal seguiu o partido de D. António, prior do Crato, juntamente com os seus irmãos conde de Vimioso e D. João de Portugal. Foram, porém, D. Manuel, o conde de Vimioso e o bispo da Guarda, os três que nunca desampararam o prior, tanto quando de Santarém marchou a ocupar Lisboa, como depois na batalha de Alcântara, e depois na sua fuga através do reino. Por isso foi um dos que o rei de Espanha excluiu da amnistia, e ainda que depois passados anos pôde viver impunemente na pátria, nunca mereceu as boas graças do soberano espanhol. Em 1605 imprimiram-se as suas obras, com o título: Obras de Don Manuel de Mello. Deixou muitas obras manuscritas, entre as quais cita Barbosa Machado uma intitulada Diana dos ermitães.