Nasceu em Lisboa, filho de uma mulher do povo e do infante D. Luís. 

Seu pai desejava que ele seguisse a vida eclesiástica e a sua educação processou-se em sucessivos mosteiros e colégios religiosos, tendo tido por mestres o grande humanista Fr. Diogo de Murça, o padre Simão Rodrigues de Azevedo, o teólogo Pedro MargaIho a D. Frei Bartolomeu dos Mártires. 

Com a morte de seu pai decide romper com a carreira que lhe tinha sido imposta. Já prior do Crato e com as ordens de diácono, recusa a ordenação de presbítero e comporta-se como pessoa secular. Por esse motivo, seu tio o cardeal D. Henrique manifesta-lhe um ódio declarado, o que o leva a exilar-se em Castela, em várias ocasiões, durante a menoridade de D. Sebastião. Com a subida ao trono deste monarca e gozando da sua estima, D. António desempenha o cargo de governador de Tânger. 

Obtém, então, dispensa do papel das ordens de diácono. Toma parte na batalha de Alcácer Quibir e é feito prisioneiro. Resgatado, regressa a Lisboa para chefiar um dos partidos nacionais que se opunham à candidatura de Filipe II ao trono português. O prior do Crato baseava a sua candidatura na situação de filho legitimado do infante D. Luís, segundo filho de D. Manuel, uma vez que não havia descendentes directos de D. João III. Era necessário, todavia, provar o matrimónio secreto de seus pais. Organiza-se um processo a D. António obtém uma sentença favorável, mas a actuação pessoal do cardeal-rei, que contesta aquela decisão, culmina numa nova sentença desfavorável. 

Com a morte do cardeal, as tropas filipinas entram em Portugal. Os partidários do prior do Crato aclamam-no rei em Santarém; Lisboa e Setúbal recebem-no vibrantemente e, em breve, quase todos os burgos do reino alinham a seu lado. Mas, não dispondo de exército organizado, nem de recursos, é derrotado na batalha de Alcântara pelo exército castelhano. Consegue fugir com dificuldade para o estrangeiro onde, nas cortes de França a de Inglaterra, procura obter auxílio para lutar contra Filipe II. 

Duas esquadras francesas enviadas à Ilha Terceira são derrotadas sucessivamente pelos castelhanos. A Terceira perde-se, como último bastião de D. António. Vivendo miseravelmente em França, a expensas de Catarina de Médicis resolve passar à corte de Isabel I pedindo novo auxilio. Os ingleses como represália contra o ataque da Invencível Armada, resolvem enviar a Portugal uma esquadra, comandada por Drake. D. António desembarca em Peniche mas sofre novo desaire. Regressa a França e, depois de ter conseguido um novo auxílio de Henrique IV, morre em Paris de uma crise de uremia, sem realizar o projecto por que tanto lutou.

Ficha genealógica:

D. António nasceu em Lisboa, em 1531, tendo falecido em Paris, a 26 de agosto de 1595, tendo sido enterrado no Convento de S. Francisco da mesma cidade. Era filho natural ou legitimado do infante D. Luís e de Violante Gomes, mulher plebeia. Foi rei de Portugal desde 19 de junho de 1580, data da sua aclamação em Santarém, até à derrota de Alcântara, a 25 de agosto seguinte.

Nunca resignou aos seus direitos e, embora exilado em França a na Inglaterra, manteve luta armada contra Filipe II, nos Açores (1582-1583) a em Lisboa (1589). De várias mulheres teve dez filhos, sendo os mais conhecidos:

1. D. Manuel de Portugal (n. em Lisboa, 1568; f. em Bruxelas, a 22 de junho de 1638), acompanhando seu pai no exílio e vivendo em França, na Inglaterra a na Flandres. Casou em 1597 com Emília de Nassau, princesa de Orange, dela se separando em 1625 por motivos de ordem religiosa;

Joaquim Veríssimo Serrão,
História de Portugal, Volume I: Estado, Pátria e Nação (1080-1415),
2.ª ed., Lisboa, Verbo, 1978.